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Dès les années 1530, malgré la volonté de tolérance de François Ier, la tension monte entre catholiques et protestants. Elle entraîne le début des guerres de Religion en 1562 et une longue liste d’exactions menées par les deux camps.
En Mellois, l’abbaye royale de Celles-sur-Belle, symbole local d’un pouvoir catholique jugé corrompu, est détruite par des protestants en 1568. Neuf ans plus tard, le château de Melle, place forte protestante, est démantelé sur ordre du roi Henri III.
Ce dernier fait en revanche restaurer le château de La Mothe-Saint-Héray où est organisée en 1582 une rencontre pour tenter d’apaiser les conflits. Elle réunit sa mère, Catherine de Médicis, partisane de la tolérance, le protestant Henri de Navarre, futur Henri IV, et des seigneurs locaux. Mais la conciliation échoue. Quatre ans plus tard, Henri de Navarre attaque le château d’Exoudun qu’il reprend aux catholiques. En 1598, devenu roi de France et converti au catholicisme, Henri IV promulgue l’Edit de Nantes qui autorise le culte réformé, installant une paix provisoire jusqu’à son assassinat en 1610.
Sous Louis XIII, Richelieu fait démolir de nombreuses places fortes protestantes. Le château d’Exoudun est arasé et privé de ses fonctions défensives.
Le pouvoir catholique réaffichant sa puissance, l’abbaye de Celles-sur-Belle est reconstruite entre 1661 et 1676. Son église est rebâtie dans ses proportions d’origine, tandis que les nouveaux bâtiments conventuels et le majestueux portail affichent l’ambition de la Contre-Réforme.
En 1681, encouragé par la politique de Louis XIV très hostile au protestantisme, l’intendant du Poitou René de Marillac envoie des compagnies armées convertir par la force les protestants. Plus de 38 000 personnes abjurent leur foi en Poitou. Ce sont les dragonnades, qui se généralisent ensuite dans tout le royaume. Le lieu-dit du Grand Ry, sur la commune de Prailles, conserve la mémoire d’un de ces épisodes de persécution.
